2. Logica biologica della vitamina C nelle infezioni virali

Numerosi osservatori tra cui Linus Pauling hanno suggerito che la vitamina C ad alti dosaggi è direttamente virucida [ 3 ].

Questa ipotesi era basata su studi in vitro , in cui dosi molto elevate di vitamina C, in presenza di rame e / o ferro liberi, hanno attività virucida, presumibilmente attraverso la generazione di perossido di idrogeno e altre specie radicali [ 7 , 8 ].

Inoltre, un basso pH potrebbe aver contribuito agli effetti antivirali in vitro della vitamina C .; Tuttavia, è molto improbabile che la vitamina C sia direttamente virucida in vivo.

Ora è ben noto che mentre la vitamina C è un potente antiossidante, ad alte concentrazioni farmacologiche può paradossalmente esercitare effetti pro-ossidanti (generazione di specie reattive dell’ossigeno) attraverso la riduzione del metallo di transizione [ 9 ].

Avici et al. Hanno dimostrato che l’ascorbato di sodio a dosi molto elevate (90 mM) uccide la Candida albicans in vitro attraverso la reazione di Fenton catalizzata dal ferro [ 10 ].

Tuttavia, questo effetto è stato completamente inibito dal chelatore di ferro 2,2′-bipiridile.

Tuttavia, un modello sperimentale ha dimostrato che la vitamina C ha ridotto la carica virale delle cellule infette dal virus Ebstein-Barr (EBV) [ 11].

Ciò suggerisce che devono essere in gioco altri meccanismi.

Cinatl e collaboratori hanno dimostrato che il pretrattamento dei fibroblasti di prepuzio umano e delle cellule endoteliali con vitamina C prima dell’infezione da citomegalovirus (CMV) riduceva significativamente l’espressione degli antigeni virali e la carica virale cellulare [ 12 ].

Questo risultato non è stato riprodotto quando è stata aggiunta la vitamina C dopo l’infezione da virus.

Gli autori hanno concluso che questo effetto era probabilmente dovuto alle proprietà immunomodulatorie della vitamina C, piuttosto che a un effetto antivirale diretto.

La vitamina C è concentrata in leucociti, linfociti e macrofagi raggiungendo alte concentrazioni in queste cellule [ 13 , 14].

La vitamina C migliora la chemiotassi, migliora la capacità fagocitica dei neutrofili e l’uccisione ossidativa e supporta la proliferazione e la funzione dei linfociti [ 13 , 15 , 16 ].

L-gulono-γ-lattone ossidasi (Gulo) è l’ultima fase di limitazione della velocità della biosintesi della vitamina C negli animali.

Tuttavia, i primati antropoidi e le cavie hanno perso la capacità di sintetizzare la vitamina C a causa delle mutazioni del gene di questo enzima.

I topi knockout di Gulo (- / -) forniscono un modello per studiare il ruolo dell’insufficienza di vitamina C nelle infezioni virali; un modello di infezione da “topo umanizzato”.

Kim et al. Hanno dimostrato che l’inoculazione nasale del virus dell’influenza H3N2 era altamente letale nei topi Gulo (- / -) rispetto ai topi selvatici [ 17 ].

In questo studio, i titoli virali nel polmone della vitamina C-insufficiente Gulo (- / -)i topi erano aumentati, mentre la produzione dell’interferone citochinico (IFN) -α / β anti-virale era ridotta.

Inoltre, l’infiltrazione di cellule infiammatorie nel polmone e la produzione di citochine pro-infiammatorie, fattore di necrosi tumorale (TNF) e interleuchina-1 (IL-1) -α / β sono aumentate nel polmone.

Questi effetti sono stati corretti nei topi Gulo (- / -) ripetuti con vitamina C prima dell’esposizione virale. La fosforilazione compromessa dei trasduttori di segnale e degli attivatori di trascrizione (STAT) può essere alla base della produzione deceduta di IFN nei topi Gulo (- / -) [ 17 ].

Allo stesso modo, Li et al hanno dimostrato che i topi Gulo (- / -) rispetto ai topi di tipo selvaggio avevano una risposta immunitaria compromessa con un maggiore danno patologico polmonare quando esposti al virus dell’influenza H1N1 [ 18].

Cai et al. Hanno dimostrato che topi stressati da restrizioni (topi fisicamente trattenuti in un tubo di ritenuta) con polmonite indotta da H1N1, hanno dimostrato una riduzione dose-dipendente della mortalità con vitamina C e sezioni polmonari istopatologiche hanno mostrato una riduzione delle lesioni nei topi trattati [ 19 ] .

In questo studio, la somministrazione di vitamina C ha recuperato significativamente il potenziale ridotto della membrana mitocondriale e ha deceduto l’espressione genica delle citochine pro-infiammatorie.

Oltre a dimostrare attività contro l’influenza e il virus dell’herpes, è stato riportato che la vitamina C ha attività contro un certo numero di altri virus tra cui poliovirus, encefalite equina venezuelana, virus linfotropico umano di tipo 1 (HTLV-1), virus dell’immunodeficienza umana (HIV), parvovirus e virus della rabbia tra gli altri [ 20– 27 ].

Molte infezioni portano all’attivazione dei fagociti, con il rilascio di specie reattive dell’ossigeno (ROS).

I ROS svolgono un ruolo nella disattivazione dei virus.

Tuttavia, molti dei ROS sono dannosi per le cellule ospiti e possono essere coinvolti nella patogenesi della lesione dell’ospite indotta da virus.

Il virus respiratorio sinciziale (RSV) è una delle cause più importanti delle infezioni del tratto respiratorio superiore e inferiore nei neonati e nei bambini piccoli.

L’infezione da RSV delle cellule epiteliali delle vie aeree induce la produzione di ROS con l’inibizione degli enzimi antiossidanti polmonari; questo squilibrio cellulare ossidante-antiossidante svolge un ruolo importante nella tossicità polmonare dell’RSV [ 28 ].

In un modello sperimentale, la somministrazione di antiossidanti ha ridotto significativamente l’infiammazione polmonare e la lesione polmonare [ 29].

La vitamina C è un potente antiossidante, che elimina direttamente i radicali liberi dell’ossigeno e ripristina altri antiossidanti cellulari tra cui tetraidrobiopterina e α-tocoferolo [ 5 , 14 ].

Pertanto, la vitamina C può migliorare il danno ossidativo indotto da virus.

3. Evidenza clinica di efficacia nelle infezioni virali

Il suggerimento che la vitamina C può essere utile in una serie di infezioni virali si basa su due concetti, vale a dire:

i) i pazienti con malattie infettive acute hanno bassi livelli di vitamina C circolante (probabilmente a causa del consumo metabolico) [ 9 , 30] e

ii) la vitamina C ha proprietà immunomodulanti benefiche nei pazienti con infezioni virali, principalmente aumentando la produzione di interferoni α / β e regolando la produzione di citochine pro-infiammatorie (come discusso sopra).

(Nota: Gli interferoni sono molecole proteiche che, in base alle diverse caratteristiche antigeniche, sono state suddivise in 3 classi principali: α, β e γ.

L’espressione dei geni nei quali è contenuta l’informazione necessaria per la sintesi degli RNA messaggeri per gli interferoni α e β viene attivata, nella maggior parte delle cellule degli organismi animali, da induttori di natura diversa (non esclusivamente virus) ed è generalmente considerata come una risposta degli organismi a tali agenti. 

È stato anche dimostrato che l’attività antivirale degli inteferoni. α e β endogeni si manifesta già a concentrazioni inferiori a 10⁻¹⁴ M. Tale attività è interpretata come un sistema difensivo dell’organismo nel corso delle infezioni virali che, grazie alla precocità della sua attivazione, rappresenta la prima risposta all’infezione precedendo anche la produzione di anticorpi)

Nonostante la plausibilità biologica che la vitamina C possa essere utile nelle infezioni virali, esistono dati clinici basati sull’evidenza a supporto di questa tesi.

In gran parte guidato dalla controversia generata dalla divulgazione della vitamina C da parte di Linus Pauling per il trattamento del “raffreddore comune”, la maggior parte degli studi randomizzati controllati (RCT) condotti finora si sono concentrati sul ruolo della vitamina C nella prevenzione e nel trattamento di questa sindrome.

In una meta-analisi di 29 RCTS,2 ], inoltre, non è stato osservato alcun effetto coerente della vitamina C sulla durata o sulla gravità del raffreddore.

(In realtà, uno studio pubblicato poco dopo questa rassegna, ha dimostrato invece che la vitamina C è efficace contro il raffreddore.  Si tratta de “L’ integrazione di vitamina C riduce le probabilità di sviluppare un raffreddore comune nelle reclute dell’esercito della Repubblica di Corea: sperimentazione controllata randomizzata.” pubblicato su “BMJ Military Health” [2.A])

Problemi metodologici con molti degli studi inclusi in questa meta-analisi (la maggior parte pubblicata prima del 1980), il dosaggio variabile della vitamina C nel gruppo di trattamento e l’incapacità di controllare l’assunzione di vitamina C nei gruppi di controllo complicano l’interpretazione di questi studi.

La vitamina C sembra avere benefici clinici nei pazienti con infezioni a causa di numerosi virus dell’herpes.

L’infezione da herpes zoster (HZV) deriva dalla riattivazione del virus Varicella-Zoster latente (VZV) generalmente a causa di una perdita dell’immunità mediata dalle cellule legata all’età.

Chen et al. Hanno dimostrato che le concentrazioni plasmatiche di vitamina C sono ridotte nei pazienti con nevralgia post-erpetica rispetto a volontari sani (4,6 ± 3,1 vs 13,5 ± 6,0 mg / L; p <0,001) [ 31 ].

Questi autori hanno quindi eseguito un RCT in doppio cieco in cui 41 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere vitamina C endovenosa (50 mg / kg nei giorni 1, 3 e 5) o placebo [ 31].

Quei pazienti che hanno ricevuto vitamina C hanno avuto una riduzione significativa dei punteggi della scala del dolore entro il giorno 7. In un RCT non cieco, è stato valutato l’effetto della vitamina C sul dolore erpetico acuto e sulla nevralgia post-erpetica [ 32 ].

In questo studio, 87 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 5 g di vitamina C per via endovenosa il primo, il terzo e il quinto giorno o il placebo.

Sebbene non vi fosse alcuna differenza tra i gruppi nella gravità e nella durata del dolore durante la fase acuta, il gruppo di trattamento ha mostrato una minore incidenza di nevralgia post-erpetica (31,1% vs. 57,1%, p <0,05) e un punteggio più basso del dolore a 8 settimane ( 0,64 ± 0,9 vs. 1,98 ± 0,7, p = 004) [ 32].

La vitamina C è concentrata nell’umor acqueo della camera anteriore dell’occhio.

Uno studio di coorte retrospettivo ha indicato che la vitamina C orale ha ridotto il rischio di recidiva di cheratite da herpes simplex, in particolare in combinazione con la terapia antivirale orale [ 33 ].

4. L’urgente necessità di ulteriori ricerche

Il virus dell’influenza A è responsabile di epidemie e pandemie regolari che causano migliaia di vittime ogni anno.

Mentre i modelli sperimentali dimostrano un effetto benefico della vitamina C nelle infezioni influenzali (come rivisto sopra), questa terapia non è stata riportata nei pazienti.

Aneddoticamente, abbiamo trattato circa una dozzina di pazienti con insufficienza respiratoria pericolosa per la vita a causa di infezione da influenza A con il nostro protocollo HAT modificato (senza corticosteroidi); questi pazienti hanno dimostrato un rapido miglioramento dopo l’inizio di questa terapia.

Va sottolineato che il ruolo dei corticosteroidi nei pazienti con infezioni virali è complesso; i corticosteroidi possono modulare la risposta infiammatoria, ma d’altra parte possono stimolare l’infezione.

Attualmente, i corticosteroidi non sono raccomandati nei pazienti con gravi infezioni da influenza A [34 , 35 ].

Studi clinici ben progettati sono urgentemente necessari per studiare l’uso della vitamina C come terapia aggiuntiva in infezioni gravi dovute a influenza, RSV, herpes e altre comuni malattie virali.

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